Молекулярно-клеточные механизмы инициирования и прогрессирования суставных патологий

Введение: остеоартрит классифицируют как заболевание опорно-двигательного аппарата, характеризующееся разрушением суставного хряща, затрагивающим весь сустав, субхондральную кость, синовиальную оболочку, связки, сухожилия и мышцы. Однако молекулярно-клеточные механизмы, способствующие распространению патогенных факторов по тканям сустава, до сих пор неизвестны. Благодаря появлению новых высокоэффективных методов исследования, за последние годы достигнут значительный прогресс в изучении и понимании молекулярных механизмов, приводящих к развитию суставных патологий.

Цель исследования: изучение молекулярных механизмов инициирования и прогрессирования остеоартрита, а также обобщение потенциальных терапевтических стратегий лечения суставных патологий.

Материалы и методы: был проведён анализ научных медицинских литературных источников, содержащих данные собственных исследований, а также обзоры по теме диагностики и лечения остеоартрита. Поиск информации производился по ключевым словам в электронных медицинских и общенаучных базах: PubMed, ScienceDirect, eLIBRARY.

Результаты: Приведенный обзор научных данных убедительно свидетельствуют о том, что выявление информативных биомаркеров, необходимых для профилактики и лечения заболевания суставов, стало насущной необходимостью клинической практики. Относительно недавно остеоартрит стал рассматриваться как процесс, сочетающий травму и воспаление ввиду установления ключевой роли цитокинов и иммунных клеток в его патогенезе. Современные представления о патогенезе остеоартрита включают понятие инфламэйджинг - прогрессирующее хроническое вялотекущее системное воспаление. Также стало известно, что активация факторов транскрипции NF-κB и MAPK-киназных путей индуцирует гены, кодирующие ферменты, которые разрушают хрящ, а также воспалительные факторы, что в конечном итоге приводит к потере функции хряща, развитию остеоартрита и прогрессированию заболевания.

1. Chen H, Tan X, Hu S, et al. Molecular Mechanisms of Chondrocyte Proliferation and Differentiation. Front Cell Dev Biol. 2021; 9: 664168. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.664168

2. Li T, Peng J, Li Q, et al. The Mechanism and Role of ADAMTS Protein Family in Osteoarthritis. Biomolecules. 2022; 12(7): 959. https://doi.org/10.3390/biom12070959

3. Chen B, Sun Y, Xu G, et al. Role of crosstalk between synovial cells and chondrocytes in osteoarthritis (Review). Exp Ther Med. 2024; 27(5): 201. https://doi.org/10.3892/etm.2024.12490

4. Knights A, Farrell E, Ellis O, et al. Synovial fibroblasts assume distinct functional identities and secrete R-spondin 2 in osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2023; 82: 272-82. https://doi.org/10.1136/ard-2022-222773

5. Lee Y, Mohd Yunus M, Yazid M, Ugusman A. Unraveling the path to osteoarthritis management: targeting chondrocyte apoptosis for therapeutic intervention. Front Cell Dev Biol. 2024; 12: 1347126. https://doi.org/10.3389/fcell.2024.1347126

6. Chen Y, Wang B, Chen YC, et al. HAPLN1 Affects Cell Viability and Promotes the Pro-Inflammatory Phenotype of Fibroblast-Like Synoviocytes. Front Immunol. 2022; 13: 888612. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.888612

7. Guo Q, Chen X, Chen J, et al. STING promotes senescence, apoptosis, and extracellular matrix degradation in osteoarthritis via the NF-κB signaling pathway. Cell Death Dis. 2021; 12(1): 13. https://doi.org/10.1038/s41419-020-03341-9

8. Hu N, Qiu J, Xu B, et al. The Role of Cartilage Stem/Progenitor Cells in Cartilage Repair in Osteoarthritis. Curr Stem Cell Res Ther. 2023; 18(7): 892-903. https://doi.org/10.2174/1574888X17666221006113739

9. Nandakumar K, Fang Q, Wingbro Ågren I, Bejmo Z. Aberrant Activation of Immune and Non-Immune Cells Contributes to Joint Inflammation and Bone Degradation in Rheumatoid Arthritis. Int J Mol Sci. 2023; 24(21): 15883. https://doi.org/10.3390/ijms242115883

10. Nguyen T, Duong C, Nguyen X, Than U. Mesenchymal Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles for Osteoarthritis Treatment: Extracellular Matrix Protection, Chondrocyte and Osteocyte Physiology, Pain and Inflammation Management. Cells. 2021; 10(11): 2887. https://doi.org/10.3390/cells10112887

11. Wu Z, Li W, Jiang K, et al. Regulation of bone homeostasis: signaling pathways and therapeutic targets. MedComm. 2024; 5(8): e657. https://doi.org/10.1002/mco2.657

12. Zhou M, Wang D, Tang J. Identification of the Resveratrol Potential Targets in the Treatment of Osteoarthritis. Evid Based Complement Alternat Med. 2021; 2021: 9911286. https://doi.org/10.1155/2021/9911286

13. Xu K, He Y, Moqbel S. SIRT3 ameliorates osteoarthritis via regulating chondrocyte autophagy and apoptosis through the PI3K/ Akt/mTOR pathway. Int J Biol Macromol. 2021; 175: 351-60. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2021.02.029

14. Zhang J, Du L, Davis B, et al. Osteolectin increases bone elongation and body length by promoting growth plate chondrocyte proliferation. Proc Natl Acad Sci USA. 2023; 120(22): e2220159120. https://doi.org/10.1073/pnas.2220159120

15. Chen L, Wang Y, Li S, et al. High expression of NDRG3 in osteoarthritis patients. Arthroplasty. 2021; 3(1): 1. https://doi.org/10.1186/s42836-020-00064-2

16. Хабаров В.Н., Миронова Е.С. Инфламейджинг: роль сенесцентных клеток в патогенезе остеоартрита. Успехи геронтологии. 2024; 37(6): 777-85. https://doi.org/10.34922/AE.2024.37.6.013

17. Liu F, Zhao Y, Pei Y, et al. Role of the NF-kB signalling pathway in heterotopic ossification: biological and therapeutic significance. Cell Commun Signal. 2024; 22(1): 159. https://doi.org/10.1186/s12964-024-01533-w

18. Song J, Kim E, Yang J, et al. Upregulated FOXM1 stimulates chondrocyte senescence in Acot12-/-Nudt7-/-double knockout mice. Theranostics. 2023; 13(15): 5207-22. https://doi.org/10.7150/thno.89033

19. Veronesi F, Costa V, Bellavia D, et al. Epigenetic Modifications of MiRNAs in Osteoarthritis: A Systematic Review on Their Methylation Levels and Effects on Chondrocytes, Extracellular Matrix and Joint Inflammation. Cells. 2023; 12(14): 1821. https://doi.org/10.3390/cells12141821

20. Wang S, Yang J, Xiang R, et al. Research and publication trends on knee osteoarthritis and cellular senescence: a bibliometric analysis. Front Physiol. 2023; 14: 1269338. https://doi.org/10.3389/fphys.2023.1269338

21. Shao Y, Zhang H, Guan H, et al. PDZK1 protects against mechanical overload-induced chondrocyte senescence and osteoarthritis by targeting mitochondrial function. Bone Res. 2024 Jul 17; 12(1): 41. https://doi.org/10.1038/s41413-024-00344-6

22. Хабаров В.Н., Бойков П.Я., Колосов В.А., Иванов П.Л. Гиалуронан в артрологии. М. Эдвантедж сольюшин. 2014: 208. ISBN 5-9704-5278-5

23. Хабаров В.Н., Селянин М.А., Бойков П.Я. Гиалуроновая кислота: применение в биологии и медицине. М. Практическая медицина. 2012: 224 . ISBN 987-5-98811-210-5

24. Zhang H, Shao Y, Yao Z, et al. Mechanical overloading promotes chondrocyte senescence and osteoarthritis development through down-regulating FBXW7. Ann Rheum Dis. 2022; 81(5): 676-86. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-221513

25. Kosonen J, Eskelinen A, Orozco G, et al. Injury-related cell death and proteoglycan loss in articular cartilage: Numerical model combining necrosis, reactive oxygen species, and inflammatory cytokines. PLoS Comput Biol. 2023; 19(1): e1010337. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010337

26. Zhou J, Wei P, Yi F, et al. The association between basal metabolic rate and osteoarthritis: a Mendelian randomization study. BMC Med Genomics. 2023; 16(1): 258. https://doi.org/10.1186/s12920-023-01704-7

27. Kolasinski S, Neogi T, Hochberg M, et al. 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the Management of Osteoarthritis of the Hand, Hip, and Knee. Arthritis Rheumatol. 2020; 72(2): 220-33. https://doi.org/10.1002/art.41761

28. Zhou X, Zheng Y, Sun W, et al. D-mannose alleviates osteoarthritis progression by inhibiting chondrocyte ferroptosis in a HIF-2α-dependent manner. Cell Prolif. 2021; 54(11): e13134. https://doi.org/10.1111/cpr.13134

29. Zhang F, Luo W, Lei G. Role of HIF-1α and HIF-2α in osteoarthritis. Joint Bone Spine. 2015; 82(3): 144-7. https://doi.org/10.1016/j.jbspin.2014.10.003

30. Kruszewska N, Mazurkiewicz A, Szala G, et al. Characterization of Synovial Fluid Components: Albumin-Chondroitin Sulfate Interactions Seen through Molecular Dynamics. Materials (Basel). 2022; 15(19): 6935. https://doi.org/10.3390/ma15196935

31. Shiozawa J, de Vega S, Yoshinaga C, Ji X, Negishi Y. Expression and regulation of recently discovered hyaluronidases, HYBID and TMEM2, in chondrocytes from knee osteoarthritic cartilage. Sci Rep. 2022; 12(1): 17242. https://doi.org/10.1038/s41598-022-22230-z

32. Shiozawa J, de Vega S, Cilek M, et al. Implication of HYBID in Hyaluronan Degradation by Synovial Fibroblasts in Patients with Knee Osteoarthritis. Am J Pathol. 2020; 190(5): 1046-58. https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2020.01.003

33. Deroyer C, Poulet C, Paulissen G, Ciregia F, Malaise O, Plener Z, Cobraiville G. CEMIP (KIAA1199) regulates inflammation, hyperplasia and fibrosis in osteoarthritis synovial membrane. Cell Mol Life Sci. 2022; 79(5): 260. https://doi.org/10.1007/s00018-022-04282-6

34. Хабаров В.Н. Коллаген, эластин, гиалуроновая кислота в молекулярной косметологии. М.: ГЭОТАР-МЕД. 2024: 368. ISBN 978-5-9704-7993-3

35. Di Francesco M, Fragassi A, Pannuzzo M, Ferreira M, Brahmachari S. Management of osteoarthritis: From drug molecules to nano/ micromedicines. Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol. 2022 May; 14(3): e1780. https://doi.org/10.1002/wnan.1780

36. Li X, Han Y, Li G, et al. Role of Wnt signaling pathway in joint development and cartilage degeneration. Front Dev Biol. 2023; 11: 1181619. https://doi.org/10.3389/fcell.2023.1181619

37. Altman R, Bedi A, Karlsson J, et al. Product Differences in Intra-articular Hyaluronic Acids for Osteoarthritis of the Knee. Am J Sports Med. 2016; 44(8): 2158-65. https://doi.org/10.1177/0363546515609599

38. Liao Z, Han X, Wang Y, et al. Differential Metabolites 40. Liao Z, Han X, Wang Y, et al. Differential Metabolites in Osteoarthritis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients. 2023; 15(19): 4191. https://doi.org/10.3390/nu15194191

39. Liu Y, Zhang Z, Li T, et al. Senescence in osteoarthritis: from mechanism to potential treatment. Arthritis Res Ther. 2022; 24(1): 174. https://doi.org/10.1186/s13075-022-02859-x

40. Хабаров В.Н., Полумиенко А.Л. Гиалуроновая кислота и клеточный цикл в биологии старения. М.: ГЭОТАР-МЕД. 2025: 424. ISBN: 978-5-9704-8969-7

41. Wu C, Liu R, Huan S, et al. Senescent skeletal cells cross-talk with synovial cells plays a key role in the pathogenesis of osteoarthritis. Arthritis Res Ther. 2022; 24(1): 59. https://doi.org/10.1186/s13075-022-02747-4

42. Fang CL, Liu B, Wan M. "Bone-SASP" in Skeletal Aging. Calcif Tissue Int. 2023; 113(1): 68-82. https://doi.org/10.1007/s00223-023-01100-4

43. Fusi G, Constantinides M, Fissoun C, et al. Senescence-Driven Inflammatory and Trophic Microenvironment Imprints Mesenchymal Stromal/Stem Cells in Osteoarthritic Patients. Biomedicines. 2023; 11(7): 1994. https://doi.org/10.3390/biomedicines11071994

44. Rim Y, Nam Y, Ju J. The Role of Chondrocyte Hypertrophy and Senescence in Osteoarthritis Initiation and Progression. Int J Mol Sci. 2020; 21(7): 2358. https://doi.org/10.3390/ijms21072358

45. Ro D, Cho G, Kim J, et al. Selective targeting of dipeptidyl-peptidase 4 (DPP-4) positive senescent chondrocyte ameliorates osteoarthritis progression. Aging Cell. 2024; 23(7): e14161. https://doi.org/10.1111/acel.14161

46. Balaskas P, Goljanek-Whysall K, Clegg P, et al. MicroRNA Signatures in Cartilage Ageing and Osteoarthritis. Biomedicines. 2023; 11(4): 1189. https://doi.org/10.3390/biomedicines11041189

47. Boone I, Tuerlings M, Coutinho de Almeida R, et al. Identified senescence endotypes in aged cartilage are reflected in the blood metabolome. Geroscience. 2024 Apr; 46(2): 2359-2369 https://doi.org/10.1007/s11357-023-01001-2

48. Motta F, Barone E, Sica A, Selmi C. Inflammaging and Osteoarthritis. Clin Rev Allergy Immunol. 2023; 64(2): 222-238. https://doi.org/10.1007/s12016-022-08941-1

49. Ren X, Zhuang H, Jiang F, et al. Ceria Nanoparticles Alleviated Osteoarthritis through Attenuating Senescence and Senescence-Associated Secretory Phenotype in Synoviocytes. Int J Mol Sci. 2023; 24(5): 5056. https://doi.org/10.3390/ijms24055056

50. Shao Y, Zhang H, Guan H, et al. PDZK1 protects against mechanical overload-induced chondrocyte senescence and osteoarthritis by targeting mitochondrial function. Bone Res. 2024 Jul 17; 12(1): 41. https://doi.org/10.1038/s41413-024-00344-6

51. Moiseeva V., Cisneros A., Sica V., Deryagin O. Senescence atlas reveals an aged-like inflamed niche that blunts muscle regeneration. Nature. 2023; 613(7942): 169-178. https://doi.org/10.1038/s41586-022-05535-x

52. Ogrodnik M. Cellular aging beyond cellular senescence: markers of senescence prior to cell cycle arrest in vitro and in vivo. Aging Cell. 2021; 20(4): e13338. https://doi.org/10.1111/acel.13338

53. Oh C., Koh D., Jeon H., Kim K. The Role of Extracellular Vesicles in Senescence. Mol Cells. 2022; 45(9): 603-609. https://doi.org/10.14348/molcells.2022.0056

54. Bidwell J, Bonewald L, Robling A. The Skeleton as a Secretory Organ. Calcif Tissue Int. 2023; 113(1): 1-3. https://doi.org/10.1007/s00223-023-01106-y

55. Tan D, Huang Z, Zhao Z, et al. Single cell sequencing, genetics, and epigenetics reveal mesenchymal stem cell senescence in osteoarthritis (Review). Int J Mol Med. 2024; 53(1): 2. https://doi.org/10.3892/ijmm.2023.5326

56. Varela-Eirín M., Carpintero-Fernández P., Guitián-Caamaño A., et al. Extracellular vesicles enriched in connexin 43 promote a senescent phenotype in bone and synovial cells contributing to osteoarthritis progression. Cell Death Dis. 2022; 13(8): 681. https://doi.org/10.1038/s41419-022-05089-w

57. Lin S, Wu B, Hu X, Lu H. Sirtuin 4 (Sirt4) downregulation contributes to chondrocyte senescence and osteoarthritis via mediating mitochondrial dysfunction. Int J Biol Sci. 2024; 20(4): 1256-78. https://doi.org/10.7150/ijbs.85585

58. Lu H, Jia C, Wu D. Fibroblast growth factor 21 (FGF21) alleviates senescence, apoptosis, and extracellular matrix degradation in osteoarthritis via the SIRT1-mTOR signaling pathway. Cell Death Dis. 2021; 12(10): 865. https://doi.org/10.1038/s41419-021-04157-x